Dos hermanos y un ángel caído, ¡enfrente de todo el poder de Satanás y su ejército! A medida que el Apocalipsis se acerca, amenazando con convertir la Tierra en un campo de batalla empapado de sangre humana, Sam, Dean y Castiel luchan contra adversidades abrumadoras. Surgen nuevos enemigos, entre ellos los Cuatro Jinetes del Apocalipsis. Viejos amigos se van, consumidos por la temible ira del infierno. En medio de todo esto, los Winchester son blanco tanto de demonios como de ángeles, quienes les advierten que cada hermano tiene un papel especial y terrible que desempeñar en la devastación que se avecina. La quinta temporada sigue a Sam y Dean en su viaje más aterrador hasta ahora, uno que podría llevarlos al único aliado lo suficientemente fuerte como para derrotar al Diablo: Dios.
Episodio 1La prisión de Lucifer ha sido abierta por Sam asesinando a Lilith. Mientras la puerta del Infierno se abre por completo, los Winchester son rescatados por una fuerza desconocida en un avión, mirando con horror el comienzo del Apocalipsis.
Episodio 2Bobby todavía sigue en el hospital y un poco malo por estar en una silla de ruedas. Cuando Castiel llega, Bobby le ordena que lo sane, pero Castiel dice que ha sido cortado sus poderes del Cielo.
Episodio 3Repleto de dudas y sin confianza en sí mismo, Sam decide abandonar la caza. Dean, mientras tanto, une fuerzas con Castiel para encontrar al arcángel Rafael.
Episodio 4Dean despierta cinco años en el futuro en una ciudad abandonada y es atacado por humanos infectados con un virus demoníaco que los hace zombis sin sentido, carnívoros. Zachariah pronto aparece y le explica a Dean que el mundo que ve es el resultado de su negativa a ayudar a los ángeles a luchar con Lucifer.
Episodio 5Sam y Dean deciden comenzar a cazar juntos de nuevo y su primer caso los guía a un pequeño pueblo cuyos habitantes están siendo asesinados por iconos famosos muertos como "Abraham Lincoln" y "James Dean".
Episodio 6Sam y Dean investigan una serie de raros asesinatos que extrañamente se parecen a los cuentos de hadas y leyendas urbanas. Los hermanos localizan a un niño de 11 años llamado Jesse y se dan cuenta que todo en lo que Jesse cree se convierte en realidad. Castiel le dice a Sam y Dean que Jesse es lo que la Humanidad conoce como el Anticristo y por la misma razón debe ser eliminado.
Episodio 7Sam y Dean descubren a un hechicero que está llevando a cabo una serie de juegos de poker clandestino de alto riesgo donde la apuesta es por años de vida vs dinero. Bobby ve el juego como una oportunidad para salir de la silla de ruedas y apuesta 25 años, pero pierde. Como Bobby comienza a envejecer rápidamente, Dean busca una manera de ayudarlo pero también acaba convirtiéndose en un hombre viejo, dejando a Sam como la única esperanza para la supervivencia de ambos.
Episodio 8Sam y Dean quedan atrapados en un infierno televisivo cuando el Trickster los encierra en un universo paralelo.
Episodio 9«La Super Fan» Becky utiliza el teléfono de Chuck para engañar a Sam y Dean para que asistan a una convención de fans de Supernatural, con aficionados vestidos como ellos. Una de las actividades es una función de juego de acción en vivo, pero las cosas se vuelven rápidamente complicadas después de que un fantasma real aparece en la escena.
Episodio 10Sam, Dean y Castiel obtienen la Colt del demonio Crowley. Ellos, junto con Ellen y Jo, van tras Lucifer para enviarlo de vuelta al infierno. Cuando llegan al pueblo donde se encuentra Lucifer, encuentran a un gran número de Reapers reunidos en ese lugar, hecho ante el cuál Castiel dice que eso es una señal de que una catástrofe va a suceder.
Episodio 11Un antiguo cazador llamado Martin, quien se encuentra interno en una Institución Psiquiátrica, llama A Sam y Dean para que le ayudaran a investigar un caso en el hospital. Los hermanos se hacen pasar por pacientes para comprobar la veracidad del caso, y descubren que un monstruo está acechando y atacando a los pacientes, pero su encierro empuja a ambos al borde de la ira y la locura, liberando así sus demonios internos el uno contra el otro.
Episodio 12Un adolescente tragalibros logra conjurar un hechizo que le permite cambiar cuerpos con Sam.
Episodio 13Los ángeles regresan en el tiempo para matar a John y Mary Winchester antes de la concepción de Sam.
Episodio 14Es el día de San Valentín, y algunas amantes han decidido demostrarse su amor comiéndose entre ellos. Sam y Dean investigan estos extraños sucesos, descubriendo que todas las parejas implicadas compartían algo en común: Marcas en sus corazones.
Episodio 15Sam y Dean investigan la ciudad natal de Bobby donde los muertos se están levantando de sus tumbas, pero en vez de volverse seres sobrehumanos y peligrosos se están juntando felices con sus familias.
Episodio 16Sam y Dean son asesinados por dos cazadores resntidos por el inicio del Apocalipsis y su relación en ello. Los hermanos llegan al Cielo por separado, pensando que estaban en un sueño, pero al encontrarse, descubren que el Paraíso es de alguna manera una colección de lugares en los que cada persona rememora los mejores recuerdos de su vida.
Episodio 17Sam y Dean llegan a un pueblo donde la mayoría de los habitantes tienen conocimiento sobre el inicio inminente del Apocalipsis. Los pobladores se han convertido en cazadores, y los hermanos descubren que esto se debe a que el pueblo es liderado por una profeta llamada Leah Gideon, hija del sacerdote del pueblo.
Episodio 18Dean comienza a plantearse la posibilidad de decirle que sí al Arcángel Michael. Escapa de Sam y Castiel, quienes finalmente lo encuentran en una certeza absoluta con respecto a sus cavilaciones anteriores.
Episodio 19Lucifer regresa, Sam y Dean son secuestrados por un grupo de dioses paganos, incluyendo a Kali, Ganesh y Baldur y son mantenidos como rehenes en un pequeño hotel.
Episodio 20Sam y Dean se enfrentan contra los jinetes. El demonio Crowley les dice a Sam y Dean que les puede ayudar a encontrar el resto de los anillos de jinetes para que puedan atrapar a Lucifer.
Episodio 21Dean se pone cabeza a cabeza con la muerte - Crowley le dice a Bobby que le dará la ubicación de la Muerte, el cuarto jinete, a cambio de su alma.
Episodio 22Es el inminente Apocalipsis y ello obliga a Dean y Sam tomar una decisión devastadora que cambia sus vidas.
Jared Padalecki
Sam Winchester
Jensen Ackles
Dean Winchester
Misha Collins
Castiel
